9. NADINA -studie toegelicht door dr. Hilde Jalving

Welkom bij de podcast Top Publicaties van Medische Oncologie, het ledentijdschrift van de NVMO.

Welcome to the podcast Top Publications in Medical Oncology, the member magazine of the NVMO.

In deze podcast spreken we met vertegenwoordigers van Nederlandse onderzoeksgroepen die elk kwartaal

In this podcast, we speak with representatives of Dutch research groups that meet each quarter.

de lijstjes aandragen die verschijnen op medischeoncologie.nl slash toppublicaties.

provide the lists that appear on medischeoncologie.nl slash top publications.

In deze aflevering is Hilde Jalving te gast. Ze is internist-oncoloog in het Universitair

In this episode, Hilde Jalving is a guest. She is an internist-oncologist at the University.

Medicentrum Groningen. Haar aandachtsgebieden zijn melanomen en gynekologische oncologie.

Medical Center Groningen. Her areas of focus are melanomas and gynecological oncology.

Zij zal een toelichting geven op de eerste resultaten van de NADINA-studie,

She will provide an explanation of the initial results of the NADINA study.

een multicenter fase 3 onderzoek waaruit blijkt dat mensen met een stadium 3 melanoom die voor

a multicenter phase 3 study showing that people with stage 3 melanoma who for

de operatie met ipilimumab en nivolumab worden behandeld, een significant betere algehele en

the operation with ipilimumab and nivolumab is being treated, a significantly better overall and

progressievrije overleving hebben dan melanoompatiënten die adjuvant immuuntherapie krijgen.

Patients with progression-free survival have better outcomes than melanoma patients receiving adjuvant immunotherapy.

Het onderzoek werd opgezet vanuit het AVL. Jalving vindt dat het NADINA-schema de nieuwe

The research was set up by the AVL. Jalving believes that the NADINA scheme is the new

standard of care moet worden. Mijn naam is Nina Wubben en ik ben wetenschapsjournalist.

Standard of care must be. My name is Nina Wubben and I am a science journalist.

Ik schrijf over biomedisch en biologisch onderzoek.

I write about biomedical and biological research.

Welkom Hilde. Fijn dat je voor ons de NADINA-studie wil toelichten. Kun je voor mij schetsen waarom

Welcome Hilde. Nice that you want to explain the NADINA study to us. Can you outline for me why?

deze vraag zo relevant was in het melanoomveld? Zeker. Ik denk dat de NADINA-studie echt een

this question was so relevant in the melanoma field? Certainly. I think the NADINA study really a

hele belangrijke publicatie is die ontstaan is in, denk ik, een geschiedenis in Nederland van

A very important publication that has emerged from, I think, a history in the Netherlands of

een aantal studies die het veld al aan het veranderen waren. Het is goed om even terug te gaan naar hoe

a number of studies that were already changing the field. It's good to go back to how

we het deden vanaf het begin. Het is goed om even terug te gaan naar hoe we het deden vanaf het begin.

We did it from the beginning. It's good to take a moment to go back to how we did it from the start.

Het is goed om even terug te gaan naar hoe we het deden vanaf 2018. Dus bij patiënten met een

It is good to go back to how we did it since 2018. So with patients with a

stadium 3-melanoom. Die kregen eerst een operatie met als er klinisch detecteerbaar klier waren ook

Stage 3 melanoma. They initially underwent surgery, and if there were clinically detectable nodes as well.

een lymfeklierdissectie. En na die lymfeklierdissectie werd de acuvante behandeling aangeboden. Dan wel

a lymph node dissection. And after that lymph node dissection, adjuvant treatment was offered. Then well

immuuntherapie, dan wel doelgerichte therapie met RAF-mechremmers voor de patiënten die een BRF-mutatie

immunotherapy, or targeted therapy with RAF inhibitors for patients with a BRAF mutation

hebben. Dat was aanvullende behandeling voor een jaar met als doel om de relapse-free survival te

have. That was additional treatment for a year aimed at achieving the relapse-free survival to

veranderen. Dat is wat tot nu toe in de studies was aangetoond. Dus als je patiënten een jaar lang

to change. That is what has been demonstrated in the studies so far. So if you treat patients for a year

acuvante behandeling aanbood, had je een betere relapse-free survival. Overal survival voor dit

Offering adjuvant treatment resulted in better relapse-free survival. Overall survival for this.

behandelschema was nog niet aangetoond. Is voor de immuuntherapie ook nog steeds niet definitief

The treatment regimen has not been demonstrated yet. It is still not definitive for the immunotherapy either.

aangetoond. Maar we hebben sinds kort ook gehoord dat voor de doelgerichte therapie er geen survival

demonstrated. But we have recently also heard that for the targeted therapy there is no survival.

benefit is. Dus we hadden een behandeling met operatie met aanvullende therapie. Maar we hadden

benefit is. So we had a treatment with surgery with additional therapy. But we had

een behandeling met operatie die wel de relapse-free survival verbeterde, maar niet de overal survival.

A treatment with surgery that improved relapse-free survival but not overall survival.

Wat we weten uit meer bazaal onderzoek is dat je waarschijnlijk een veel beter immuunrespons krijgt

What we know from more basic research is that you will likely get a much better immune response.

als de tumor nog in de patiënt zit. Dus dat je echt fysiek tumor hebt, krijg je een breder en

if the tumor is still in the patient. So that you really have a physical tumor, you get a broader and

een dieper immuunrespons. En dat is echt de rationale waarom je misschien wel liever

a deeper immune response. And that is really the rationale for why you might prefer

neo-acuvant behandelt dan pas adjuvant, als de meeste tumor al uit de patiënt is. En de groep van

Neo-adjuvant treatment is only administered when most of the tumor has already been removed from the patient. And the group of

de docenten is dat de meeste tumor al uit de patiënt is. Dus dat is ook wel een heel goede

The teachers say that most of the tumor is already out of the patient. So that is also very good.

oplossing. En dat is ook een heel goede oplossing. En dat is ook een heel goede oplossing. En dat is

solution. And that is also a very good solution. And that is also a very good solution. And that is

ook een heel goede oplossing. En dat is ook een heel goede oplossing. En daar zag je dat het inderdaad

also a very good solution. And that is also a very good solution. And there you could see that it indeed

tot mooie responsen leidde. En iedereen was enthousiast, maar iedereen maakte zich veel zorgen

led to beautiful responses. And everyone was enthusiastic, but everyone was very concerned.

over de toxiciteit. Dat was eigenlijk de aanleiding om in de Opensin Neo-studie drie verschillende

about the toxicity. That was actually the reason to include three different ones in the Opensin Neo study.

schema's te onderzoeken. Waarbij onder andere ook een schema met verminderde dosering van de

schemas to investigate. Including, among other things, a schedule with reduced dosing of the

ipilimumab. En dat liet eigenlijk heel mooi zien dat de efficiëntie van de opensin-neostudie,

ipilimumab. And that actually showed very nicely that the efficiency of the opensin-neostudy,

dat de effectiviteit van de lager gedoseerde schema vrijwel identiek was aan het normale schema,

that the effectiveness of the lower dosed regimen was virtually identical to the normal regimen,

het schema wat we normaal voor melanoom gebruiken. Maar dat de toxiciteit echt significant lager was.

the scheme we normally use for melanoma. But the toxicity was really significantly lower.

Dat maakte eigenlijk de weg vrij voor de verdere vervolgstudies. Op basis van die verminderde

That actually paved the way for further studies. Based on that reduction

toxiciteit en dus wel effectiviteit kon de vervolgstudie de PRADO gestart worden. Dat was

toxicity and thus effectiveness allowed the follow-up study PRADO to be initiated. That was

een studie in 99 patiënten die ook een hele goede response rate liet zien. Ik denk dat heel veel

a study in 99 patients that also showed a very good response rate. I think that a lot

mensen op dat moment niet meer kunnen denken. Ik denk dat heel veel mensen op dat moment niet meer

people can no longer think at that moment. I think that many people can no longer at that moment.

kunnen denken. Ik denk dat heel veel mensen op dat moment al bijna overtuigd waren. Maar uiteindelijk

can think. I think that at that moment many people were already almost convinced. But ultimately

moet je een nette gerandomiseerde studie doen tegen de standaardbehandeling. En dat is de

you need to conduct a proper randomized study against the standard treatment. And that is the

Nadina-studie geworden. Ja, dus in de Nadina-studie is het denk ik heel mooi dat het investigate-initiated

Nadina study has become. Yes, so in the Nadina study, I think it's very nice that it's investigator-initiated.

is. Dus echt vanuit het werkveld komt. En dat het ontzettend snel heeft geïncludeerd. Dus dat je

is. So it really comes from the field. And that it has included incredibly quickly. So that you

echt heel snel met de 14 Nederlandse melanomencentra, met een aantal internationale centra die studies snel

really very quickly with the 14 Dutch melanoma centers, with a number of international centers that studies quickly

vol hebben gekregen. We hebben 423 melanomencentra. We hebben 423 melanomencentra. We hebben 423 melanomencentra

have been established. We have 423 melanoma centers. We have 423 melanoma centers. We have 423 melanoma centers.

patiënten ingezeten, waarbij dus geloot werd tussen twee keer IP-niveau gevolgd door chirurgie of

patients admitted, where it was thus drawn between two times IP level followed by surgery or

chirurgie gevolgd door adjuvant nivolumab. En wat eigenlijk denk ik een van de mooiste resultaten

surgery followed by adjuvant nivolumab. And what I actually think is one of the most beautiful results

van de studie is, is dat 60% van de patiënten in de studiearm een major pathologische response

from the study is that 60% of the patients in the study arm had a major pathological response.

kregen. Dat betekent dat je minder dan 10% levende tumorcellen in het resectiepreparaat ziet.

received. This means that you see less than 10% living tumor cells in the resection specimen.

Die patiënten met een major pathological response kregen

The patients with a major pathological response received

ook geen verder adjuvante behandeling. Mooi is dat je ziet dat die groep na een jaar nog steeds

no further adjuvant treatment either. It's nice to see that this group is still doing well after a year.

95% tumorvrij is. Dus dat zijn echt hele indrukwekkende getallen. Ja, hartstikke mooi

95% tumor-free. So those are really impressive numbers. Yes, very nice.

inderdaad. Heel hoopvolle resultaten ook. Ook al betreft het natuurlijk een eerste analyse naar

Indeed. Very hopeful results as well. Although it is of course a first analysis towards

ongeveer 9 à 10 maanden mediane follow-up. De onderzoekers zagen ook dat ongeveer twee keer

approximately 9 to 10 months median follow-up. The researchers also found that about twice

zoveel mensen in de onderzoeksgroep last hadden van bijwerkingen hoger dan graad 3. Maar ze zagen

so many people in the research group suffered from side effects higher than grade 3. But they saw

geen effect daarvan op de kwaliteit van leven vragenlijsten. Kun je daarop reflecteren? Hoe

no effect of that on the quality of life questionnaires. Can you reflect on that? How?

kijk jij daar tegenaan? Ja, zeker. Kijk, 30% graad 3 toxiciteit is gewoon wel echt een hoog getal. En

do you see it that way? Yes, certainly. Look, 30% grade 3 toxicity is really quite a high number. And

daar moeten we denk ik eerlijk over zijn. Een groot deel van die toxiciteit is endocrine toxiciteit.

I think we need to be honest about that. A large part of that toxicity is endocrine toxicity.

Dus schildklieproblematiek, bijnierproblematiek. Wat wel goed op te lossen is, goed mee te leven is

So thyroid problems, adrenal problems. What can be resolved well, is manageable.

met medicatie. Maar we moeten ons wel realiseren dat dit is een in opzet curatieve behandeling waar

with medication. But we must realize that this is an intentionally curative treatment where

we ook van deze endocrine bijwerkingen last kunnen hebben. Je kan je natuurlijk alles bij voorstellen

We can also suffer from these endocrine side effects. You can certainly imagine everything.

dat het niet direct opgepakt wordt in kwaliteit van leven vragenlijsten, waarbij denk ik de

that it is not directly reflected in quality of life questionnaires, where I think the

invloed van goede respons op therapie groter is op je kwaliteit van leven dan het ervaren van

the influence of good response to therapy is greater on your quality of life than experiencing

bijwerkingen. Wat verder speelt is als je goed naar die kwaliteit van leven data kijkt, lijkt

side effects. What further emerges is that if you closely examine that quality of life data, it seems

het vooral de operatie te zijn die heel veel invloed heeft op de kwaliteit van leven. Ik denk

it is mainly the operation that has a significant impact on the quality of life. I think

dat we ons wel met de implementatie uiteindelijk van andere nadienadata in de praktijk,

that we will indeed implement other subsequent data in practice,

wel die toxiciteit in in ogenschouw moeten nemen. En dat zal met name gaan spelen denk ik

"We need to take that toxicity into account. And I think that will be particularly relevant."

bij de misschien wat kwetsbare patiënten, waarbij er natuurlijk ook een alternatief is. Want we kunnen

for the perhaps somewhat vulnerable patients, for whom there is of course an alternative. Because we can

sinds kort kunnen we ook neo-adjuvant pembrolizumab geven, negen weken vooraf aan de operatie en dan

Recently, we can also administer neo-adjuvant pembrolizumab, nine weeks prior to the surgery and then

in principe het jaar volmakend. Dat geeft ook een goede invloed op relapsesurvival. Het is natuurlijk

essentially completing the year. This also positively influences relapse survival. It is of course

niet head-to-head vergeleken met de nadiena, maar is zeker tot nu toe lijkt het wel een goede invloed.

Not head-to-head compared to the latter, but so far it certainly seems to have a positive influence.

Het lijkt beter dan operatie gevolgd door alleen adjuvant. En het zou best kunnen zijn dat we

It seems better than surgery followed only by adjuvant. And it could very well be that we

uiteindelijk met elkaar zeggen, er is een patiëntengroep waarbij we de toxiciteit van het

ultimately tell each other, there is a patient group for whom we assess the toxicity of the

nadienaschema toch niet aandurven en toch liever voor het alternatief kiezen. Maar dat is iets wat

not daring to choose the schedule afterwards and instead preferring the alternative. But that is something that

wat de praktijk moet uit gaan wijzen. Kijk, uiteindelijk is het voordeel van de nadiena is dat

what practice should reveal. Look, ultimately the advantage of the subsequent is that

je maar zes weken hoeft te behandelen bij de groep die het echt goed doet en dat je dan ook geen

you only need to treat for six weeks with the group that really does well and that you also have no

adjuvantenbehandeling hoeft te geven. En we zullen denk ik moeten gaan zien en ervaring ook moeten gaan

Adjuvant treatment does not need to be given. And I think we will have to start looking and also gaining experience.

hoe we die discussie met de patiënt aangaan en ook met de follow-up data van beide studies hoe we

how we engage in that discussion with the patient and also with the follow-up data from both studies how we

dat in gaan zetten. Dus dat gaat de tijd leren, maar ik denk dat die toxiciteit en met name die

that will set in. So time will tell, but I think that toxicity and specifically that

lange termijn endocrine toxiciteit is echt iets wat je mee moet nemen in de overwegingen. Zeker

Long-term endocrine toxicity is definitely something you need to consider. For sure.

omdat sommige van deze patiënten misschien nog wel 50 jaar met die toxiciteit moeten leven. Het

because some of these patients may have to live with that toxicity for another 50 years. The

is een factor die we mee gaan nemen, maar moet je steeds af blijven wegen tegen dat je met het

is a factor that we will take into account, but you have to continually weigh it against the fact that you are dealing with the

nadienaschema bij de twee derde patiënten die een goeie

post-treatment schedule in the two-thirds of patients who had a good

patiënt komt, hebben wij na zes weken behandeling klaar. En ook dat heeft natuurlijk veel voordelen.

The patient arrives, we are ready after six weeks of treatment. And that also has many advantages, of course.

Zeker, want hoe kijken jullie tegenaan? Want er volgen natuurlijk nog jaren aan analyse en

Sure, because how do you view it? Because there will certainly be years of analysis and

follow-up. Heeft dit nu al implicaties voor de Nederlandse praktijk? Wordt dit de nieuwe

Follow-up. Does this already have implications for Dutch practice? Will this be the new

standard of care? Ik denk dat dit de nieuwe standard of care moet gaan worden. Op dit

standard of care? I think this should become the new standard of care. At this point

moment wordt er heel druk op de achtergrond onderhandeld besproken hoe dit voor goede

At the moment, there is a lot of negotiation happening in the background about how this is good.

zorg kan gaan worden en wat daar nog voor nodig is. Op het moment dat het beschikbaar is denk ik

care can become and what is still needed for that. At the moment it is available, I think.

dat een heel groot deel van de patiënten dit aangeboden zal gaan krijgen. Deze data is

that a very large part of the patients will be offered this. This data is

eigenlijk zo goed dat je mensen bijna niet kan onthouden. Ja, inderdaad. En het zal natuurlijk

actually so good that you can hardly remember people. Yes, indeed. And it will of course

ook, ik denk, ik kan me voorstellen dat de verzekeraars niet heel erg meer overtuigd

Also, I think I can imagine that the insurers are not very convinced anymore.

hoeven worden door ook de kosten, de lage kosten. Ja, ik denk dat dat een belangrijke factor is,

the costs, the low costs. Yes, I think that is an important factor,

dat we ons realiseren. Kijk, wat nu de standard of care is sinds een aantal maanden, is het zwogschema.

that we realize. Look, what the standard of care has been for a number of months now is the zwog scheme.

Dus zeg, dat dat is de deelname van de patiënt gevolgd door Adjuvant en daar zul je het tegenaf

So say that this is the patient's participation followed by Adjuvant, and there you will have it.

moeten zetten. Dus dat je, in plaats van alle patiënten, dus uiteindelijk totaal een jaar

must be set. So that you, instead of all patients, ultimately a total of one year

Pembroliutium opgeven, dat als je het Nadina schema beschikbaar hebt, dat je voor twee derde

Give up Pembroliutium, as when you have the Nadina schedule available, you will do so for two thirds.

van de patiënten eigenlijk maar zes weken zou hoeven behandelen en dan klaar bent. En dat geeft

that you would actually only need to treat the patients for six weeks and then you're done. And that gives

een gigantische kostenbesparing. Dus professor Blank heeft uitgekent dat het de kosten, het is

a gigantic cost saving. So Professor Blank has calculated that the costs, it is

70.000 met het klassieke schema, versies bij de patiënten met de atuantie, met een gesprek met dat

70,000 with the classical scheme, versions with the patients with the atuance, with a conversation with that.

Bij de patiënten waar het goed mee gaat, 16.000 voor het Nadina-schema.

For the patients who are doing well, 16,000 for the Nadina scheme.

Ja, dat is een gigantische winst.

Yes, that is a gigantic profit.

En ik denk wat daar ook belangrijk is, dat we ons realiseren dat het dus en beter is voor de patiënt,

And I think what is also important is that we realize that it is both better for the patient,

kosten effectief, maar ook duurzaam.

cost-effective, but also sustainable.

Dus minder patiënten bezoeken, minder tijd voor de dokter,

So fewer patients visit, less time for the doctor,

maar ook minder gebruik van medicijnen die ook natuurlijk qua milieu de productie daarvan niet duurzaam is.

but also less use of medications that are not environmentally sustainable in their production.

Dus uiteindelijk als we met minder medicijnen toe kunnen en de patiënten het beter doen,

So ultimately, if we can get by with fewer medications and the patients do better,

dan is dat winst op heel veel vlakken.

then that is a win on many fronts.

Ja, inderdaad.

Yes, indeed.

En deze studie past in een cultuur van eigenlijk, kan er minder, kunnen we minder behandelen?

And this study fits into a culture of actually, can we do less, can we treat less?

En hoe ziet de toekomst eruit? Denk je dat er nog minder kan in deze behandeling?

And what does the future look like? Do you think there can be even less in this treatment?

Ja, nee, dat denk ik zeker.

Yes, no, I certainly think so.

Je zegt het denk ik heel mooi, ik denk dat we in Nederland echt voorop lopen met het nadenken over deescalatie en minder behandelen.

I think you express it very beautifully; I believe that we are truly leading the way in the Netherlands when it comes to thinking about de-escalation and treating less.

We hebben natuurlijk in de setting van gemetaseerd melanoom de safe stop studies,

Of course, in the setting of metastatic melanoma, we have the safe stop studies,

die kijken naar veilig eerder stoppen.

they look at stopping safely sooner.

Nou, dat is ook al heel vernieuwend en in diezelfde lijn.

Well, that's also very innovative and in the same vein.

Met de nadina laat je al zien dat je dus veilig de adjuvantenbehandeling achterwege kan laten.

With the nadina, you are already showing that you can safely skip the adjuvant treatment.

De volgende stap, en dat is in de voorlopig studies van de nadina ook al deels naar gekeken,

The next step, and this has already been looked at partially in the preliminary studies of the nadina,

is van kun je bijvoorbeeld de operatieve behandeling ook deescaleren?

Is it possible to de-escalate the surgical treatment, for example?

Als je vooraf aan de neo-adjuvantenbehandeling de grootste klieën markeert,

If you mark the largest lymph nodes before the neo-adjuvant treatment,

zodat je hem goed terug kan vinden, dan kun je na de neo-adjuvantenbehandeling,

so that you can find it easily, then after the neo-adjuvant treatment,

alleen die gemerkt klier wegnemen, kun je in die klier de respons beoordelen.

Only remove the marked gland; you can assess the response in that gland.

En bij patiënten met een major pathologische respons kun je er dan voor kiezen om de verdere lymfeklierdissectie achterwege te laten.

And in patients with a major pathological response, you can choose to forgo further lymph node dissection.

En dat is heel belangrijk, want die lymfeklierdissectie schreef heel veel morbiditeit.

And that is very important because that lymph node dissection resulted in a lot of morbidity.

En dat is iets waar nu op gestudeerd wordt hoe we dat goed in een studie uit kunnen zoeken,

And that is something that is currently being studied on how we can investigate that well in a study.

of je dus veilig die operatie achterwege kan laten.

if you can safely forego that operation.

En ik denk dat dat ook voor de kwaliteit van leven van patiënten,

And I think that is also important for the quality of life of patients,

een hele gunstige impact zou kunnen hebben.

could have a very positive impact.

Maar we zullen het wel eerst aan moeten tonen.

But we will have to demonstrate it first.

Ja, wie weet hebben we het hier over een aantal jaar nog over dan, over dit onderzoek.

Yes, who knows, we might still be talking about this research here in a few years.

Oké, dus in afwachting van die uiteindelijke data voor overleving en de verdere follow-up,

Okay, so while waiting for that final data on survival and the further follow-up,

kunnen we neo-adjuvantenbehandelen gevolgd door die operatie- en responsgedreven adjuvantentherapie

Can we treat with neo-adjuvant therapy followed by surgery and response-driven adjuvant therapy?

van stadium 3-melanoom misschien wel de nieuwe standard of care noemen.

stage 3 melanoma may well be called the new standard of care.

Hilde, hartstikke bedankt voor je commentaar.

Hilde, thank you very much for your comment.

Ik denk dat dit zo gauw beschikbaar is.

I think this will be available soon.

Het betreft de nieuwe standard of care is wat we met patiënten moeten bespreken.

It concerns the new standard of care that we need to discuss with patients.

Natuurlijk wel voor de kwetsbare groepen afwegen tegen de alternatieven.

Of course, weighing the vulnerable groups against the alternatives.

Ja, ja, ja. Hartstikke bedankt, super.

Yes, yes, yes. Thank you very much, super.

Wilt u geen enkele aflevering van deze serie missen?

Do you not want to miss any episode of this series?

Abonneert u zich dan in uw favoriete podcast-app.

Then subscribe in your favorite podcast app.

Dan krijgt u een melding zodra er een nieuwe aflevering beschikbaar is.

You will receive a notification as soon as a new episode is available.

Een uitgebreidere selectie van wetenschappelijke publicaties op het gebied van oncologie

A more extensive selection of scientific publications in the field of oncology.

vindt u op medischeoncologie.nl slash toppublicaties.

you can find it at medicaloncology.nl slash top publications.

TV GELDERLAND 2021.

TV GELDERLAND 2021.